1965年11月成立的仙女區城關鎮。

1972年1月升格為枝江縣城關鎮。

1975年2月撤區并社，三長公社并入城關鎮。

1981年6月6日城關鎮更名為馬家店鎮。

同年7月馬家店鎮拆分為馬家店鎮、三長公社，將原屬馬家店鎮的戰斗、英雄、同興、幸福、勤豐、計劃、七星、五星等8個大隊劃歸三長公社管轄，馬家店鎮僅管轄先鋒、環城2個大隊和水稻良種場。

1983年12月設區建鄉，撤銷三長公社，所屬8個大隊整體并入馬家店鎮，三長公社并入馬家店鎮。

1998年撤銷馬家店鎮，改為馬家店街道。

2001年2月撤銷江口鎮，原江口鎮所屬的九梁橋、回族街2個居委會和永收垸、友誼、聯盟3個村劃歸馬家店街道管轄。

2002年10月合村并組，馬家店街道辦事處轄6個村，11個社區。

2020年11月社區調整，馬家店街道辦事處轄6個村，15個社區至今。