北魏神元年（428）平赫連昌后，于今定邊縣設大興郡。

太和十二年（488）于東境設新（即國字）縣，西魏大興郡改名五原郡。

北周時置大興縣，為大興郡治。

隋開皇三年（583）廢郡、縣。

北宋元符二年（1099）筑定邊城，后置軍。

明正統二年（1437）于今址設定邊營，取底定邊遠地方之意。

清雍正九年（1731）改設定邊縣，屬延安府。

1913年屬榆林道。

1928年直屬省。

1937年于縣設陜甘寧邊區三邊專署，后改為三邊分區。

1949年8月，設定邊縣人民政府，屬陜西省陜北行署。

1950年屬榆林專區。

1981年縣革命委員會改為縣人民政府。

1984年改人民公社為鄉（鎮），轄4個鎮，26個鄉。

1997年12月，賀圈、白泥井、楊井、白灣子、堆子梁、新安邊、姬塬7個鄉改為鎮建制。

至此共轄11個鎮，19個鄉。

2001年12月，撤并劉峁塬、堡子灣、羅龐塬、胡尖山、海子梁5個鄉。

至此共轄11個鎮，14個鄉。

2011年6月，撤并王盤山、白馬崾崄、黃灣、周臺子、武峁子5個鄉，轄15個鎮，5個鄉。

至此共轄20個鄉鎮。