殷商時，境內屬徐。

西周至春秋末期，因徐都遷入而成為徐國政治中心，先后隸屬徐、吳、越、楚、西楚等諸侯國。

西漢初屬楚，繼屬彭城、臨淮、淮平郡。

東漢初屬東�？�，后屬下邳國。

三國屬魏國下邳郡。

晉屬臨淮、淮陵郡。

南北朝屬淮陵、下邳郡，繼屬南徐州、東徐州、東楚州等州地，后屬高平郡。

北周大成元年以后，大體為泗州本州（即泗州直管區）。

中華民國建元，改泗州為泗縣，境內之。

1940年10月，中共皖東北地委和專署（后改為淮北蘇皖邊區黨委和行政公署）建立，境內先后設置了泗南、泗宿、泗陽、洪澤等敵后抗日根據地邊區縣。

今泗洪縣域濉河以南屬泗南縣，濉河以北屬泗宿縣，東北部屬泗陽縣，沿洪澤湖部分鄉鎮屬洪澤縣。

1947年6月，泗南縣與洪澤縣湖西部分合并，建立泗洪縣，至11月撤銷，恢復泗南縣和洪澤湖管理局建制。

1949年4月29日，以泗南縣、泗宿縣的大部分區域及洪澤湖管理局、泗陽縣龍集、界集區等地合并正式建立泗洪縣。

1955年3月，泗洪縣由安徽省宿縣專區劃歸江蘇省淮陰專區。

1970年屬淮陰地區。

1983年屬淮陰市。

1996年8月后屬宿遷市。

縣政府所在地為大樓街道。