明末清初，江西毛姓老翁攜妻室兒女逃荒至此，定居開店，俗稱“毛老店”。

后因一魯姓財主也來此經商而改稱“毛魯店”或“魯店”。

集鎮擴大后，又取毛老店及附近李家場2處地名的首字合成毛李，沿用至今。

民國時期，毛李屬荊門縣第五區。

1949年8月，屬長湖區人民政府管轄。

1951年5月，后港區下轄的積樊鄉、魯店鄉、毛老鄉、和付鄉合并成立荊門縣第十一區，區政府駐毛李，轄八里、古城、鳳姣、積玉、新場、荊河、許場、玉皇、魯店、窯場、毛老、李場、南岳、鐘橋、付黃、趙洪（現官垱鎮賈店、趙家山、文家嘴一帶）16個鄉。

1955年12月，撤銷第十一區，毛老、李場、南岳、付黃、鐘橋劃給后港（第六區），八里、古城、鳳姣、積玉、新場、荊河、魯店、許場、玉皇、窯場、趙洪劃給李市（第七區）。

1956年6月，撤區并鄉，許場、玉皇、魯店、窯場合并為魯店鄉人民委員會，毛老、李場、南岳、付黃、鐘橋合并為毛李鄉人民委員會。

由荊門縣委派出農村工作指導組，實行黨政統一指導。

李市的八里、古城、鳳姣、積玉、新場、荊河6個鄉，2636戶11833人，劃給潛江管轄。

1957年10月，指導組改稱區公所，為縣人民委員會派出機構。

1958年，設長湖管理處，沿長湖、借糧湖岸邊的長湖、南嘴、英雄、衛星、窯場、劉嶺、蝴蝶、宋嘴、徐灣等村劃給長湖管理處。

同年9月，人民公社化，毛李鄉人民委員會改為毛李管理區區公所，屬東風人民公社管理委員會（后港）管轄，魯店鄉人民委員會改為魯店管理區區公所，屬衛星人民公社（李市）管轄。

1960年5月，撤銷長湖管理處，蝴蝶、窯場、劉嶺、英雄、衛星、南嘴合并成立蝴蝶人民公社。

1961年5月，公社管理體制下放，恢復區公所，管理區改為公社，魯店管理區改為魯店人民公社，蝴蝶管理區改為蝴蝶人民公社，毛李管理區改為毛李人民公社，原新橋、瞄集、三坪、易橋、鐘橋、和議成立傅場人民公社。

1968年2月，各公社先后建立革命委員會。

1975年12月底，撤區并社，原后港區轄毛李公社、傅場公社和李市區轄蝴蝶公社、魯店公社4個小公社合并為毛李人民公社，成立革命委員會，4個小公社改稱管理區，轄26個大隊，178個生產隊。

1981年1月，改為毛李人民公社管理委員會。

1984年2月，設區建鄉，改為毛李區公所，下轄3個鄉（蝴蝶、魯店、傅場），1個鎮人民政府（毛李），27個村民委員會，187個村民小組。

1985年12月，區公所改為鎮人民政府。

2005年10月，合村并組，衛星村、英雄村并為英雄村；徐灣村、許場村并為借糧湖村。

2006年，毛李鎮轄三坪、和議、瞄集、付黃、橋院、鐘橋、長湖、李場、葉灣、毛李、黃灣、高興、江新、南岳、殷河、魯店、洪山、借糧湖、雙店、蝴蝶、窯場、英雄、高堰23個村和鳳靈1個社區。