漢初為夜郎國地。

元鼎六年(公元前111)置牂牁郡，東境屬牂牁郡，西境為犍為屬國。

三國蜀置朱提郡。

西晉建興元年(313)置平夷郡，治平夷縣(今畢節境)。

晉末改平蠻郡。

南朝梁太清中為爨氏管地。

唐代置羈縻祿州(今七星關區境)、湯望州(今威寧)、寶州(今威寧)、羲州(金沙)、犍州、郝州(大方境)、龔州(黔西)、暉州(織金)。

宋代諸州皆廢，東部稱羅氏鬼國，治今大方;西部為烏撒部，治今威寧。

元至元十三年(1276)于西境置烏撒路(今威寧)，隸云南行省。

十六年在東境置羅氏鬼國安撫司（治今大方)，十七年屬順元路宣撫司，二十年置亦奚不薛宣慰司。

大德七年(1303)罷亦奚不薛宣慰司，徙順元路軍民宣撫司于亦奚不薛。

明洪武五年(1372)屬貴州宣慰司，今境東部為宣慰使靄翠自治地。

十五年于西境置烏撒府(今威寧)，隸四川布政司。

隆慶六年(1572)改烏撒府為軍民府，屬貴州布政司。

崇禎八年(1635)廢貴州宣慰司，置12州，旋廢，復以鴨池河以西地置水西宣慰司。

清康熙四年(1665)廢水西宣慰司及烏撒府，置大定(今大方)、黔西、平遠(今織金)、威寧4府。

二十二年降黔西、平遠2府為州，屬大定府;二十六年降大定府為州，屬威寧府。

雍正五年(1727年)以赤水河為川黔省界，劃永寧縣歸四川;七年升大定州為府，降威寧府為州;劃威寧州后所歸云南，以可渡河為云貴省界。

1913年廢府隸黔西道。

1917年黔西道署由安順遷畢節并更名貴西道，改隸貴西道。

1923年廢道直屬省轄。

1949年置畢節專區，轄9縣。

1970年改設畢節地區，水城縣劃歸六盤水地區。

2011年撤地設畢節市。